Štetne mutacije u genomu učvršćuju jedni druge utjecaj • Olga Vakhrusheva • Znanstvene vijesti o "Elementama" • Genetika, evolucija

Štetne mutacije u genomu povećavaju učinke drugih.

Sl. 1. Grafikon koji pokazuje ovisnost o padu kondicije na broj štetnih mutacija u genomu (kontaminacija genoma) u odsutnosti interakcija između mutacija () iu slučaju različitih scenarija interakcije između njih: mutacije pojačavaju međusobni utjecaj (b, c); mutacije slabe međusobni utjecaj (d). Slika iz članka A. S. Kondrashov, 1988. Izgubljene mutacije

Međunarodna skupina, uključujući znanstvenike iz Rusije, SAD-a i Nizozemske, pokazala je da učinak štetnih mutacija na fitnes ovisi o prisutnosti drugih štetnih mutacija u genomu. Pokazalo se da štetne mutacije već prisutne u genomu, štetnije su naknadne mutacije. Ova interakcija između mutacija omogućuje negativan odabir kako bi učinkovitije uklonili štetne alele iz populacije. Ti rezultati mogu djelomično objasniti zašto populacija živih bića ne odumiru, usprkos visokoj stopi pojave štetnih genetskih promjena.

Mutacije se stalno pojavljuju u genomima živih bića – promjenama u DNA slijedu. Neke od mutacija koje se javljaju su štetne, tj. One smanjuju sposobnost pojedinca u genomu kojem je ova mutacija prisutna. Fitness (vidi strtakođer Fitness) je doprinos koji će ovaj pojedinac donijeti genetskom bazenu sljedeće generacije. To jest, ovaj koncept opisuje kako je tijelo uspješno s gledišta prirodne selekcije. Stoga bi evolucijski biolozi često odabrali broj djece u određenoj osobi kao svojstvo fitnetskog organizma. Dakle, učinak štetne mutacije na fitnes može se smatrati smanjenjem vjerojatnosti da će nosilac ove mutacije ostaviti potomstvo.

Paradoks "mutacijskog tereta"

Prema najnovijim podacima, svako novorođeno dijete ima u prosjeku oko 70 novih mutacija u genomu, a najmanje 10% njih štetno (vidi S. Besenbacher i sur., 2015. Nova varijacija i de novo stope mutacije u čitavoj populaciji de novo okupljenih danskih trija). No, teorijske procjene koliko mutacije koje se nakupljaju sa svakom novom generacijom trebale smanjiti sposobnost nisu kompatibilne s postojanjem ljudske populacije – to je takozvani paradoks "mutacijskog tereta".

Za dugoročni opstanak neke vrste, prirodna selekcija bi trebala povećati prosječnu sposobnost pojedinaca u populaciji barem jednakoj stopi u kojoj se mutacije koje se događaju u svakoj generaciji smanjuju.Vrsta je "evolucijski stabilna" ako postoji ravnoteža između pojave novih štetnih mutacija i njihovog uklanjanja kao posljedice djelovanja prirodne selekcije. Ako se iz nekog razloga to ne dogodi, štetne mutacije brzo se nakupljaju, što dovodi do izumiranja vrste.

Više štetnih mutacija koje se pojavljuju u genomu u jednoj generaciji, više "genetske smrti" (vidi genetsku smrt) moraju se pojaviti kako bi se obnovila prosječna sposobnost populacije. "Genetska smrt" se događa ako pojedinac ne napusti živopisne potomke i time ne prenosi svoje gene na sljedeću generaciju. Kao posljedica toga, štetne mutacije koje su se pojavile u genomu ove osobe također neće naslijediti potomci.

Znajući koliko se škodljivih alela u prosjeku pojavljuje u genomu svake generacije, možemo procijeniti koliko to smanjuje prosječnu sposobnost populacije. Ova se procjena može povezati s udjelom stanovništva koja ne bi ostavila potomke kao rezultat djelovanja negativnog odabira.

Tako dobivena predviđanja ukazuju da ako se negativan odabir ponaša za svaku štetnu mutaciju zasebno, više od 80% ljudi ne bi trebalo napustiti održive potomke (vidi A. Eyre-Walker, PD Keightley, 1999. Visoka genomska štetna stope mutacije u hominidima).

Očito, ovo ne odgovara onome što vidimo. Takva odstupanja između teorije i stvarnosti mogu ukazivati ​​na postojanje dodatnih mehanizama koji omogućuju prirodnu selekciju da učinkovitije uklanjaju štetne mutacije od populacije.

Moguće vrste interakcija između mutacija

Teoretska predviđanja od kojih se paradoksni rezultati "mutacijskog tereta" temelje na pretpostavci da mutacije utječu na fitnes međusobno neovisno. Ali to nije nužno slučaj. Posljednjih godina opisani su mnogi primjeri interakcija između različitih mutacija. Situacija u kojoj učinak jedne mutacije ovisi o prisutnosti druge mutacije naziva se epistasis (epistasis).

Ako govorimo o štetnim mutacijama u smislu njihovog utjecaja na fitnes, možemo zamisliti tri scenarija (vidi sliku 1):
1) štetne mutacije ne međusobno djeluju i pojedinačno pridonose smanjenju kondicije;
2) štetne mutacije oslabljuju međusobni utjecaj;
3) mutacije povećavaju utjecaj međusobno.

Posljednja dva scenarija odgovaraju različitim tipovima epistase.Ako štetne mutacije slabe jedni druge (scenarij 2), njihov kumulativni učinak na kondiciju trebao bi biti manji od onoga što očekujemo, na temelju njihovih pojedinačnih učinaka. U tom slučaju, fitnes se smanjuje s povećanjem broja štetnih varijanti u genomu sporije nego u odsutnosti epistaze (linija d u sl. 1).

Nasuprot tome, ako mutacija postane štetnija u kontekstu drugih mutacija (scenarij 3), ubrzava se smanjenje sposobnosti s povećanjem broja štetnih opcija (linije b i c u sl. 1). U ovom scenariju, osobe koje nose veliki broj štetnih alela bi bile nerazmjerno manje prilagođene i brzo bi bile uklonjene iz populacije, što bi omogućilo uklanjanje značajnog broja štetnih mutacija u jednoj "genetskoj smrti".

Dakle, međusobno poboljšanje učinaka štetnih mutacija moglo bi riješiti paradoks "mutacijskog tereta". Međutim, sve do nedavno nije bilo jasno koliko su zajedničke interakcije između pojedinih mutacija na genomskoj razini i kakva su interakcija najčešća kod štetnih alela.

Potražite moguće interakcije između štetnih mutacija kroz proučavanje raspodjele broja štetnih mutacija u populaciji

Kako bi odgovorili na pitanje o postojanju interakcija između štetnih mutacija i prirode tih interakcija, u novom radu, čiji su rezultati nedavno objavljeni u časopisu znanost, znanstvenici su analizirali raspodjelu broja štetnih alela po genomu u populaciji ljudi i voćnih muha Drosophila melanogaster.

Činjenica je da oblik raspodjele broja štetnih mutacija po genomu u populaciji treba ovisiti o postojanju i vrsti interakcija između mutacija. I oblik ove raspodjele može se procijeniti na vrstu interakcija koje se najčešće pojavljuju.

Jedan od načina opisivanja distribucije može biti usporedba varijance distribucije s njegovim prosjekom. Varijanta distribucije je mjera širenja vrijednosti koje se javljaju u raspodjeli, u odnosu na srednju. S istom srednjom vrijednošću, distribucija s većom disperzijom je šira od raspodjele s niskom disperzijom. Što je niža varijacija, to je uža distribucija, a raspodjela vrijednosti više su koncentrirana oko srednje vrijednosti.

U najjednostavnijem slučaju odsutnosti epistase, raspodjela u populaciji broja štetnih mutacija po genomu bi trebala biti u obliku Poissonove raspodjele. Da biste shvatili zašto je to tako, možete zamisliti da samostalno rastjeramo mutacije u slučajnim položajima genoma. Vjerojatnost da će mutacija pasti u određeni položaj genoma je vrlo mala, a mutacije se događaju neovisno jedna od druge. Tada će vjerojatnost da će u ovom genomu ("u ovoj seriji testova") biti N mutacije mogu se izračunati koristeći Poissonovu formulu s parametrom λ jednakim prosječnom broju mutacija po genomu. Iz svojstava Poissonove distribucije slijedi da je njegova disperzija jednaka srednjoj vrijednosti.

Sada zamislite da mutacije poboljšavaju štetne učinke jedni druge. U ovom slučaju, negativni odabir brzo će ukloniti stanovništvo pojedinaca koji nose veliki broj štetnih mutacija. To bi trebalo dovesti do činjenice da će stanovništvo biti iscrpljeno genomima s velikim brojem štetnih alela. A ako promatramo distribuciju broja štetnih mutacija po genomu u ovom slučaju i uspoređujemo ga s "nulom" distribucijom, što bi se moglo očekivati ​​u odsutnosti epistase, onda bi ta distribucija trebala biti odrezana desno (Sl.2, usporedite sive i crvene histograme). U statističkom smislu to znači da bi varijanta takve distribucije trebala biti manja od srednje vrijednosti. Ova ideja temelji se na članku koji se raspravlja.

Sl. 2. Usporedba očekivane raspodjele broja štetnih mutacija po genomu u populaciji u odsutnosti interakcije između štetnih mutacija (mutacije su međusobno neovisne – null model, siva) u slučaju "pojačavajuće interakcije" (crveno) iu slučaju slabljenja interakcija ili postojanja drugih uzroka koji povećavaju disperziju distribucije (plava). U slučaju pojačavanja interakcija, udio pojedinaca s velikim brojem štetnih mutacija manji je nego u nultom modelu. "Nedovoljno predstavljanje" pojedinaca s velikim brojem štetnih mutacija izražava se činjenicom da je manji dio populacije u pravom dijelu ("rep") distribucije. Kao rezultat, distribucija u slučaju pojačavanja interakcija pomaknuta je lijevo u odnosu na distribuciju u odsutnosti takvih interakcija. Primijetite teži rep sijede distribucije u usporedbi s crvenom bojom. Duž horizontalne osi – broj štetnih alela, na okomici – učestalost populacije.Slika iz raspravljanog članka u znanost

"Jačanje" interakcija između štetnih mutacija u populaciji ljudi i plodova

Autori su analizirali distribuciju broja štetnih mutacija po genu u nekoliko populacija ljudi i voćnih mušica D. melanogaster. U tu svrhu korišteni su podaci o sekvenciranju na cijelom genom (vidi sekvencioniranje cijelog genoma) pojedinaca iz tih populacija.

U radu su razmotrene samo mutacije koje utječu na gene koji kodiraju proteine, budući da se takve mutacije mogu relativno jednostavno podijeliti u klase prema njihovom učinku na funkciju proteina. Mutacije koje ulaze u regije kodiranja proteina genoma dijele se u sinonimne, ne-sinonimne i besmislene mutacije. Sinonimne mutacije ne dovode do zamjene aminokiselina i smatraju se najnormalijom klasom mutacija. Ne-sinonimne mutacije koje uzrokuju zamjenu aminokiselinskih ostataka u bjelančevini su u prosjeku mnogo štetnije. Ali mnogo štetnija skupina mutacija je glupost mutacija, najrjeđa u ovoj klasifikaciji. Mutacije ove skupine dovode do pojave preranog zaustavnog kodona u slijedu gena, što uzrokuje prijevremeni prekid proteinskog prevođenja i izražava se u odsutnosti funkcionalnog proteinskog produkta.

Da bi se usredotočili na analizu najopasnijih alela, autori su približili broj štetnih mutacija u genomu svakog pojedinca s brojem gluposti mutacija. Zatim, za svaki uzorak, dobivena je raspodjela broja gluposti alela po genomu i izračunata je srednja vrijednost i varijancija ove razdiobe. Pokazano je da je disperzija distribucije broja besmislenih alela po genomu u svim uzorcima uzeti u obzir manji od srednje vrijednosti (Slika 3, 4). To jest, raspodjela broja gluposti alela po genomu je uža od Poissonove raspodjele s istom srednjom vrijednosti. Ili, jednostavno rečeno, vidimo manje pojedinaca s više gluposti alela nego što bismo očekivali da u modelu nula nemamo interakcije između mutacija. Dakle, za najopasnije mutacije, s velikom vjerojatnošću uništavanja gena, raspodjela populacija ljudi i voćnih mušica odgovara uzorku koji se očekuje u slučaju "pojačavanja" interakcija između pojedinih mutacija.

Sl. 3. Distribucija broja besmislenih mutacija, sinonimnih i ne-sinonimnih mutacija po genomu u populaciji voćnih muha D.melanogasterpostavljena na Poissonovu distribuciju (crna crta) s odgovarajućim prosjekom. Vidljivo je da je raspodjela broja gluposti mutacija uža od očekivanog Poissonove raspodjele (varijancija gluposti mutacija je niža od očekivane). Istodobno, raspodjela neinonimnih i sinonimnih mutacija karakterizira prekomjerna disperzija (uočite teški desni rep tih distribucija). Duž horizontalne osi – broj mutacija u genomu, na okomici – broj pojedinaca. Izmijenjeni crtež iz dodatnih materijala na članak u kojem se raspravlja u znanost

Sužavanje distribucije broja besmislenih mutacija na genomu rezultat je prisutnosti poboljšanja interakcija između besmislenih mutacija

Kako bi se osiguralo da ovo promatranje nije rezultat tehničkih artefakata, podsustavi sinonimnih i ne-sinonimnih mutacija s istim frekvencijama stanovništva kao i besmislene mutacije smatraju se kontrolom.

U prvoj aproksimaciji, gluposti mutacija pod utjecajem jake negativne selekcije, dok sinonimi mutacije ne uzrokuju značajnu štetu i uglavnom su neutralne.Tehnička buka trebala bi usporediti doprinos varijanti obje štetne gluposti i neutralnih sinonimnih mutacija. Istodobno, negativan odabir trebao bi utjecati na raspršivanje distribucije štetnih besmislenih alela, ali ne i raspršivanje bezopasnih sinonimnih mutacija.

Stoga, u slučaju da je "sužavanje" raspodjele broja besmislenih mutacija povezano s učinkovitijom selekcijom protiv pojedinaca koji nose veliki broj štetnih alela, a ne zbog nekih drugih razloga, očekujemo da vidimo kontrast između gluposti i sinonimi mutacija. To je, očekuje se da će stanovništvo "iscrpljivati" pojedinci s velikim brojem gluposti mutacija, ali ne i pojedinaca s velikim brojem sinonimnih mutacija.

Budući da su sinonimske mutacije mnogo češće od gluposti mutacija, svaki pojedinac nosi mnogo više sinonima od glupih mutacija. U tom smislu, prosječna vrijednost distribucije broja sinonimnih alela po genomu u populaciji znatno je veća od prosječne vrijednosti raspodjele broja besmislenih alela. S obzirom na činjenicu da rasipanje distribucije ovisi o prosječnoj distribuciji, ne možemo izravno uspoređivati ​​raspršivanje distribucije za besmislene alele i za sinonimske varijante.Kako bi se zaobišli ovaj problem, autori su generirali slučajne uzorke sinonimnih mutacija s istim frekvencijama stanovništva kao i besmislene mutacije. Takav slučajni uzorak sinonimnih mutacija imat će točno istu sredinu kao raspodjela gluposti alela. Za svaku populaciju je generirano 1000 uzoraka sinonimnih mutacija s istim srednjim vrijednostima kao i promatrana distribucija gluposti mutacija u ovoj populaciji. Za svaki takav uzorak izračunata je varijansa koja je omogućila dobivanje raspodjele očekivanih vrijednosti varijance za gluposti mutacije. Zatim je promatrana varijancija gluposti mutacija uspoređena s očekivanom raspodjelom varijancija dobivenih iz kontrolnih uzoraka sinonimnih mutacija.

Takav postupak omogućuje procjenu iznenađujuće vrijednosti vrijednosti varijance koju promatramo za gluposti mutacije i razumijevanja vjerojatnosti s kojom očekujemo takvu nisku varijancu (i takvo sužavanje distribucije) iz slučajnih razloga.

Koristeći ovu analizu, prikazano je (Slika 4) da je raspodjela broja besmislenih mutacija znatno uža od kontrolnih distribucija sinonimnih i ne-sinonimnih mutacija (za koje je provedena slična analiza).To nam je omogućilo da potvrdimo "selektivnu" prirodu promatranog fenomena.

Sl. 4. Omjer varijance prema prosjeku za raspodjelu broja besmislenih alela (LoF, gubitak funkcije) po genomu u ljudskim populacijama (GoNL, ADNI, MinE) i voćne muhe D. melanogaster (DPGP3). Crvena crta odgovara promatranoj vrijednosti omjera varijance prema prosjeku za raspodjelu besmislenih alela u određenoj populaciji. Kao kontrola, očekivane distribucije za omjer disperzije do prosjeka, dobivene generiranjem slučajnih uzoraka sinonim (Sinonimi, plava) i ne-sinonim (Missense, zelena) mutacije s istom raspodjelom populacijskih frekvencija kao u glupim mutacijama. Može se vidjeti da je u većini slučajeva varijancija gluposti mutacija znatno niža od očekivane zbog slučajnih razloga. Slika iz raspravljanog članka u znanost

Poboljšanje interakcija postoji između ne-sinonimnih mutacija.

Osim toga, ispostavilo se da je raspršivanje broja ne-sinonimnih i sinonimnih mutacija po genomu veće nego što se očekivalo u null modelu (Slika 3, 4). Među razlozima povećanja disperzije može biti npr. Prisutnost strukture stanovništva (vidi Stratifikacija stanovništva) u podacima ili tehničkoj buku.U simulacijama i uz pomoć različitih statističkih testova, potvrđeno je da se povećanje varijance za sinonimne i ne-sinonimne mutacije doista može objasniti strukturom populacije i različitim tehničkim artefaktima.

Struktura stanovništva i tehnička buka u simulacijama uvijek su uzrokovale "porast" u raspršenju, ali u nijednom od raspravljenih scenarija to nije dovelo do smanjenja. To jest, sužavanje distribucije broja besmislica mutacija, najvjerojatnije, ne može se objasniti tehničkim artefakata.

Istodobno, ako kontroliramo prosječan broj mutacija, varijancija neinonimnih mutacija je veća nego kod gluposti mutacija, ali niža od za sinonimne mutacije (Slika 4). To jest, promatramo smanjenje disperzije (sužavanje distribucije) s povećanjem "štetnosti" mutacija.

Takvo promatranje ukazuje na vjerojatnu prisutnost "pojačavajućih" interakcija ne samo među najštetnijim besmislenim alelima, već i među mnogo češćim ne-sinonimnim mutacijama. Ipak, "overdispersion" distribucije broja ne-sinonimnih mutacija u usporedbi s nula očekivanja nije dopustila takvu tvrdnju.

Autori sugeriraju da ako postoje epistatske interakcije između ne-sinonimnih mutacija, oni bi trebali biti najizraženiji među podskupom najopasnijih ne-sinonimnih mutacija. Kao skup ne-sinonimnih mutacija, koji su vjerojatno imali značajan učinak na fitnes, odabrane su ne-sinonimne mutacije koje spadaju u gene koji su najvažniji za postojanje organizma. I, doista, ako uzmemo u obzir samo ne-sinonimne mutacije gena potrebnih za organizam, tada u populaciji ljudi i voćnih mušica postoji manje ljudi koji nose veliki broj takvih mutacija nego što bi se trebalo očekivati ​​u odsutnosti epistaze "pojačanja".

Osim toga, provedena je opća analiza voćne muhe. Svi geni podijeljeni su u nekoliko skupina u skladu s brzinom evolucije proteina. Najbrže razvijene bjelančevine utječu najjači negativni odabir. To znači da će promjene aminokiselinske sekvencije takvih proteina vjerojatno dati veliki doprinos padu fitnessa.Pokazalo se da što je niža stopa evolucije skupine gena (to je, što je važniji od gena), manja je varijancija broja ne-sinonimnih mutacija u ovoj skupini. Istodobno, ta ovisnost o "stupnju nužnosti" gena nije prisutna za sinonimne mutacije. Očigledno, ovaj rezultat ukazuje na to da su "jačanje" interakcije izražene među škodljivijim mutacijama.

Dakle, u radu koji se razmatra, pokazalo se da su u populaciji ljudi i voćnih mušica osobe s velikim brojem štetnih mutacija podzastupljene. Promatrani fenomen najvjerojatnije je posljedica "jačanja" epistatičkih interakcija između štetnih mutacija. Postojanje takvih interakcija je vjerojatan mehanizam koji omogućuje negativan odabir da učinkovitije očisti populacije od štetnih alela i može poslužiti kao objašnjenje za "paradoks mutacijskog tereta".

Sinergistička epistaza i seksualna reprodukcija

Pored činjenice da opisani rezultati pomažu da bolje razumiju kako se stanovništva živih bića suočavaju sa stalnim priljevom štetnih genetskih promjena, oni su važni u svjetlu još jednog pitanja u evolucijskoj biologiji – pitanju uzroka seksualne reprodukcije.

Premda seksualna reprodukcija prevladava među eukariotima, a prijelazi na aseksualnu reprodukciju obično dovode do brzog izumiranja skupine organizama, evolucijski biolozi još uvijek raspravljaju o tome zašto je seksualna reprodukcija nužna za dugoročni evolucijski uspjeh neke vrste.

Među široko podržanim teorijama, postoji hipoteza da u slučaju seksualne reprodukcije, rekombinacija omogućuje učinkovitije selekcije od štetnih mutacija. U aseksualnoj reprodukciji, mutacija uvijek ostaje u genomskom kontekstu u kojem se to dogodilo. Rekombinacija koja se javlja tijekom spolne reprodukcije ometa koheziju između mutacija i stvara nove kombinacije mutacija. U ovom slučaju, moguće je "prikupiti" mnoge štetne mutacije u jednom genomu, a za jednu "genetsku smrt" znatno smanjiti "opterećenje štetnih mutacija" u populaciji.

U usporedbi sa seksualnom populacijom, u kojoj rekombinacija svaka generacija proširuje raspodjelu broja štetnih mutacija po genomu, postoji manje osoba u aseksu populacije s vrlo malim i vrlo velikim brojem mutacija.To znači da rekombinacija povećava varijantu raspodjele broja mutacija po genomu, što rezultira da se u populaciji pojavljuju oba pojedinca koji nose vrlo malo štetnih mutacija i pojedinaca koji nose mnoge štetne mutacije (A. S. Kondrashov, 1988. Izgubljene mutacije i evolucija seksualne reprodukcije). Prosječan broj štetnih mutacija ne mijenja.

"Poboljšavanje" interakcija između štetnih mutacija pruža najdjelotvorniji odabir protiv pojedinaca s "zagađenim" mutacijama u genomima, a rekombinacija stvara "višak" takvih pojedinaca. Ispada da rekombinacija svake generacije "širi" distribuciju broja štetnih mutacija po genomu, što omogućuje negativnom odabiru da se "suzbija" učinkovitije.

Zbog rekombinacije, svaka generacija u populaciji pojavljuje se pojedinci, u genomu čiji se veliki broj štetnih mutacija "koncentrira". U prisustvu "jačanja" interakcija, to omogućuje da se broj "genetičkih smrti" smanji za manji broj štetnih mutacija u usporedbi s aseksualnom populacijom i čini postojanje rekombinacije korisnim.

Dakle, prisutnost "jačanja" interakcija između štetnih mutacija, što je prikazano u radu u raspravi,može se smatrati težim argumentom koji podupire hipotezu o potrebi seksualne reprodukcije radi učinkovite selekcije protiv štetnih mutacija.

izvor: M. Sohail, O. A. Vakhrusheva, J.H. Sul, S.L. Pulit, L.C. Sinergistička epistaza odabira mušica // znanost, 2017. V. 356. P. 539-542. DOI: 10.1126 / science.aah5238.

Vidi također:
1) A. S. Kondrashov. Kontracepcija genoma 100 milijuna puta više? // Časopis za teorijsku biologiju, 1995. V. 175. P. 583-594.
2) Y. Lesecque, P. D. Keightley, A. Eyre-Walker. Rezolucija paradigme učitavanja muta u ljudi // genetika, 2012. V. 191. P. 1321-1330.

Olga Vakhrusheva


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: