Spoj koji "hladi" 30 puta je učinkovitiji od mentola od muškatnog oraščića • Arkadij Kuramshin • Znanstvena vijest o "Elementama" • Kemija

Od muškatnog oraščića izolirali su spoj koji “hladi” 30 puta učinkovitije nego mentol.

Sl. 1. Tvar, treo-Δ8'-7-etoksi-4-hidroksi-3,3 ', 5'-trimetoksi-8-0'4'-neolignan, izoliran iz muškatnog oraščića aktivira TRPM8 ionski kanal, stvarajući osjećaj hladnoće. Kako bi se izazvao osjećaj istog intenziteta koji daje mentol, dovoljno je uzeti 30-struku nižu koncentraciju neolignana. Kolaž vijesti

Japanski kemičari identificirali su i identificirali spoj koji aktivira TRPM8 ion kanal, također poznat kao hladno i mentol receptor 1, CMR1. Interakcijom s TRPM8, ovaj spoj, poput L-mentola, daje osjećaj hladnoće. Novi aktivator hladnoće, izveden iz muškatnog oraščića i koji pripada klasi neolignansa, 30 puta je učinkovitiji od mentola. Ako se dokazuje da je neolignan siguran, može postati sastavni dio zubnih pasti i ispiranja usta.

Svatko zna osjećaj hladnoće u ustima kada četkamo zube zubnom pastom koji sadrži mentol ili sisamo mentolske bombone. L-mentol (u daljnjem tekstu "mentol", sl. 2), najpoznatiji od "hlađenja" tvari prirodnog podrijetla, koristi se u raznim kozmetičkim i medicinskim proizvodima, a ne samo zbog ugodnog okusa, ali i kod lokalne anestezije.Takva popularnost mentola objašnjava jednostavnost njegove velike proizvodnje. Da, mentol je prvi put izoliran i identificiran kao sastavni dio eteričnog ulja od metvice i dobio je ime po metvici (lat. Mentha – mentol), ali količina proizvedenog prirodnog mentola nije dovoljna za pokrivanje suvremenih potreba prehrambene i farmaceutske industrije, a sada se sintetski proizvodi (vidi, na primjer, Japan: Proizvodnja L-mentola u tvornici Iwata).

Mentol ima brojne nedostatke: u niskim koncentracijama njegov učinak na receptore je slab i prilično brzo prolazi, a povećanje koncentracije mentola može izazvati iritaciju sluznice ili kože – ukratko, tkiva u kojima stanice sadrže receptore za to. Stoga je potraga za supstancijama koje mogu izazvati osjećaj hladnoće i dalje relevantna, a zbog nedostatnih preferencija u društvu, proizvođači pokušavaju potražiti takve tvari među spojevima prirodnog podrijetla.

Što je uzrokovalo fiziološki učinak mentola? Kod ljudi, mentol se veže na specifični kanal TRPM8 (hladni receptor i mentol 1, vidi CMR1, hladno i mentol receptor 1). TRPM8 je posebna vrsta proteina – ionski kanal.Kao i drugi ionski kanali, TRPM8 se nalazi u staničnoj membrani. Kada su molekule mentola pričvršćene, aktivira se, otvara "vrijeme" kroz koje natrijevi kationi Na+ i kalcij Ca2+ prolaze u živu ćeliju, mijenjajući potencijalnu razliku na svojoj membrani.

Ionski kanali obitelji TRP (prijelazni receptorski potencijal, vidi Transientni receptorni kanal kanala), uključujući receptore visoke temperature i kapsaicin TRPV1 zajedno s TRPM8, nalaze se u membranama osjetilnih neurona (vidi senzorni neuron) i dopuštaju im reagiranje na vanjske utjecaje – temperaturu, tlak i kemikalija. Na primjer, oni se otvaraju kada temperatura odstupa od optimalne vrijednosti: TRPM8 dopušta natrij i kalcijeve ione da uđu u ćeliju neurona na temperaturama ispod 25 ° C, a TRPV1B radi isto kada temperatura raste do 42 ° C. Rezultirajuća promjena u bioelektričnom potencijalu neurona percipira središnji živčani sustav kao osjećaj hladnoće ili topline.

TRPM8 i TRPV1 receptori omogućuju nam prepoznavanje fluktuacija temperature okoline, koja svojim vlasnicima (uključujući predstavnike naše vrste) omogućuje da opstanu u okolišu, izbjegavajući i hipotermiju i pregrijavanje.Početkom 2000-ih otkriveno je da se TRPM8 ionski kanal otvara natrij i kalcij ionima kao rezultat izloženosti mentola, kao i kao posljedica snižavanja temperature (vidi AM Peier i sur., 2002. TRP kanal koji osjeća hladno stimuliranje i Mentol). Na razini signala kojeg prima središnji živčani sustav, na isti način se percipiraju pad temperature i učinak mentola – kao "hladnoća". Drugi temperaturni receptor, TRPV1, aktivira kapsaicin, supstanca koja se nalazi u čili paprlicama, zbog čega to zelimo vruće.

Slika 2. L (-) – mentola

Kako bi saznali koje su druge tvari osim mentola sposobne aktivirati TRPM8 ionski kanal, istraživači japanske kemijske i kozmetičke tvrtke Kao, koji su radili pod vodstvom Tomohiro Shirai, pregledali su ekstrakte izolirane iz različitih biljaka. Tražili su ono što bi moglo uzrokovati otvaranje TRPM8 kanala i osigurati prodiranje kalcija i natrij iona u neuron. Pokazalo se da promjene u konformaciji TRPM8, slično onima koje se javljaju pri smanjenju temperature ili izloženosti mentolu, uzrokuju etanolni ekstrakt suhe i mljevene muškatne mišiće.

Ali taj posao nije završio, ali tek je započeo.Budući da je cijela mješavina spojeva istodobno bila prisutna u ekstraktu, bilo je potrebno saznati koji je od njih odgovoran za interakciju s TRPM8. Sirai i njegovi kolege nisu imali više od godinu dana da saznaju koji ekstrakt aktivira TRPM8, no trebalo je nekoliko godina da pronađu spoj koji je odgovoran za djelovanje ekstrakta, izolirati, očistiti i uspostaviti strukturu.

Puno ime novog mentolskog natjecatelja je treo-8 '- 7-etoksi-4-hidroksi-3,3', 5'-trimetoksi-8-0'4'-neolignan. Ova tvar pripada lignansima – spojevima biljnog podrijetla, koja ima u svom sastavu jedan ili više fragmenata fenilpropana (C6-C3). Podklasa lignesa koja sadrži dva takva fragmenta naziva se neoligansima. Otkrivena tvar (točnije, mješavina njegovih četiri optička izomera) aktivira TRPM8 receptor 30 puta učinkovitije nego mentol i praktično odgovara aktivnostima na icilin, sintetskog aktivatora "hladnog receptora". Izraz "30 puta hladniji" ili "30 puta učinkovitiji" mentol znači da, da bi se stvorio osjećaj hladnoće, počevši od kemijske aktivacije i otvaranja ionskog kanala, dovoljno je upotrijebiti detektirani neolignan u koncentraciji 30 puta manjoj od one koja sadrži mentol isti receptor odgovor.

Aktivnost najučinkovitijih od četiri optička izomera detektiranog neolignana je 116 puta veća od one u mentolu. Najmanje učinkovito izomer ogledalo je 8,7 puta hladniji od mentola. Aktivnost mješavine svih četiri izomera zrcala izolirana od muškatnog oraščića (kao što je gore spomenuto, 30 puta veće od one od mentola) prosječna je vrijednost. Najvjerojatnije neće koristiti optički čist ogledni izomer neolignana s najvišom učinkovitošću, nego smjesa njegovih izomera. Činjenica je da povećanje učinkovitosti povezano s učincima jedne određene tvari u obliku zrcala neće biti nadoknađeno troškovima njezine dodjele. Na primjer, nisu svi ogledni izomeri sadržani u oblicima doziranja tetraciklinskih antibiotika djelotvorni su protiv bakterija, ali ova smjesa izomera nije podijeljena kako ne bi povećala trošak farmaceutske supstance.

Sl. 3. Brzina razvoja i trajanje rashladnog učinka neolignana i mentola određena je testom ispiranja usta. Slika iz raspravljanog članka u ACS Medicinal Chemistry Letters

Učinak hlađenja neolignana počinje se osjećati kasnije nego u slučaju mentola, ali traje dulje.Da bi se to odredilo, istraživači su ispirali usta s otopinom neolignana ili mentola od 0,02% tijekom 30 sekundi, nakon čega su pet sati ocijenili osjećaj hladnog usta u ustima na skali od 0 do 5: 0 – nema osjećaja hladnoće; 1 – slab osjećaj, 5 – osjećaj maksimalnog intenziteta (plus srednje mogućnosti 2-4). Tvar koja je izolirana iz sapunice dostigla je razinu hlađenja koje je dalo mentol tek nakon 5 minuta nakon primjene, ali se "hladi" 30 minuta, dok je učinak mentola nestao 10 minuta nakon ispiranja (vidi sliku 3).

Istraživači pripisuju usporavanje manifestacije akcije i njegovo dugoročnije pojam u neolignanu na činjenicu da je molekularna težina tog spoja gotovo tri puta veća od mase mentola, što usporava i adsorpciju i desorpciju na membranama sluznice. Drugim riječima, neolignan ostaje dostupan za TRPM8 receptore dulje, no također ih "više odgovara". Također je nađeno da su mentol i neolignan muškatni oraščić povezani s različitim dijelovima ovog receptora, što znači da se neće natjecati za receptor, već će imati sinergistički učinak na ljudske senzacije.To znači da postoji temeljna mogućnost zajedničkog korištenja mentola i neolignana u medicinskim pripravcima, kozmetičkim formulacijama ili u prehrambenoj industriji: mentol će brzo "ohladiti", a neolignan će osigurati trajanje takvog "hlađenja".

Ipak, ne treba očekivati ​​neposrednu komercijalizaciju treo-Δ8'-7-etoksi-4-hidroksi-3,3 ', 5'-trimetoksi-8-0'4'-neolignana. Baš kao što mentol ne može pružiti sve potrebe industrije za mentol, tako da muškatni oraščić ne može postati izvor neolignana, što znači da je potrebno razviti metodu pogodnu za industrijsku proizvodnju za sintezu ove tvari. Također, naravno, morate saznati koliko je to sigurno. Sirai i njezini kolege rade na rješavanju oba problema.

izvor: Tomohiro Shirai, Kentaro Kumihashi, Mitsuyoshi Sakasai, Hiroshi Kusuoku, Yusuke Shibuya i Atsushi Ohuchi. Identifikacija novijem TRPM8 agonistom od orašaja: obećavajući hlađeni spoj // ACS Medicinal Chemistry Letters. 2017. Datum objave (Web): 31. svibnja 2017. DOI: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00104.

Arkadij Kuramshin


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: