Nobelova nagrada u fiziologiji i medicini - 2018 • Polina Loseva • Znanstvene vijesti o "Elementima" • Nobelove nagrade, onkologiju, medicinu, mikrobiologiju

Nobelova nagrada u fiziologiji i medicini – 2018

Sl. 1. Nobelove nagrade u 2018. godini: James Ellison (James Patrick Allison) i Tasuku Honjo (Tasuku Honjo). Fotografije iz chron.com i asahi.com

Godine 2018. dva znanstvenika iz različitih dijelova svijeta, James Ellison iz SAD-a i Tasuku Honjo iz Japana, postali su laureati Nobelove nagrade u fiziologiji i medicini, samostalno otkrivajući i proučavajući isti fenomen. Otkrili su dvije različite kontrolne točke – mehanizme kojima tijelo potiskuje aktivnost T limfocita, imunoloških ubojica. Ako blokirate ove mehanizme, T-limfociti "idu slobodni" i idu u borbu s stanicama raka. To se zove imunoterapija za rak, a već nekoliko godina koristi se u klinikama.

Nobelov odbor voli imunologe: najmanje jedan deseti nagrada u fiziologiji i medicini dodjeljuje se za teorijski imunološki rad. U istoj godini govorimo o praktičnim dostignućima. Nobelove laureate iz 2018. godine zabilježene su ne toliko za teorijska otkrića, već za posljedice ovih otkrića, koja već šest godina pomažu pacijentima u borbi protiv tumora.

Opće načelo interakcije imunološkog sustava s tumorima je kako slijedi.Kao rezultat mutacija u tumorskim stanicama nastaju proteini koji se razlikuju od "normalnih" proteina kojima se tijelo koristi. Stoga T-stanice reagiraju na njih kao izvanzemaljske objekte. U tome im pomažu dendritične stanice – špijunske stanice koje se kreću kroz tkivo tijela (za njihovo otkriće, usput, dodjeljuju Nobelovu nagradu u 2011.). Oni apsorbiraju svu prolazak proteina, razgrađuju ih i izlažu rezultirajuće dijelove na njihovoj površini kao dio kompleksa proteina MHC II (glavni histokompatibilni kompleks, za više detalja vidi: Mares određuje hoće li zatrudnjeti ili ne, prema glavnom kompleksu histokompatibilnosti … susjeda, Elementi, 15.01 0,2018). Uz ovu prtljagu, dendritične stanice se šalju na najbliži limfni čvor, gdje se ti dijelovi ulovljenih proteina (prikazani) prikazuju u T-limfocitima. Ako T stanica ubojica (citotoksični limfocit ili limfocit ubojice) prepoznaje te proteinske antigene kao svoj receptor, tada se aktivira – počinje se razmnožavati, stvarajući klonove. Zatim se stanice klona raspršuju oko tijela u potrazi za ciljnim stanicama. Na površini svake stanice tijela nalaze se proteinski kompleksi MHC I, u kojima se protežu komadi unutarstaničnih proteina. T-ubojica traži molekulu MHC I s ciljanim antigenom, koju može prepoznati kao njegov receptor.I čim se priznanje dogodilo, T-ubojica ubija ciljanu ćeliju, stvarajući rupe u svojoj membrani i pokretanjem apoptoze (programi smrti).

Sl. 2. Tasuku Honjo, okružen njegovim kolegama iz laboratorija. Fotografija iz asianscientist.com

Ali taj mehanizam ne radi uvijek djelotvorno. Tumor je heterogeni sustav stanica koji koriste različite načine izbjegavanja imunološkog sustava (čitanje o jednoj od nedavno otkrivenih takvih metoda u stanicama raka povećava njihovu raznolikost spajanjem s imunološkim stanicama, Elementi, 14. rujna 2018.). Neke stanice tumora skrivaju MHC proteine ​​sa svoje površine, drugi uništavaju neispravne bjelančevine, a drugi emitiraju tvari koje inhibiraju imunitet. A "znatno" tumor, manja je vjerojatnost da će se imunološki sustav nositi s njom.

Sl. 3. James Ellison s likovima članova glazbene skupine The Checkpoints, u kojima igra zajedno sa svojim kolegama, imenovanim po imunološkoj kontrolnoj točki, čiji je otkriće nagrađen Nobelovom nagradom. Fotografija iz houstonchronicle.com

Klasične metode liječenja tumora sugeriraju različite načine ubijanja svojih stanica. Ali kako razlikovati tumorske stanice od zdravih? Obično se koriste kriteriji "aktivne podjele" (stanice raka podijeljene su mnogointenzivnije nego većina zdravih stanica tijela, a to je usmjereno na zračenje koja oštećuje DNA i ometa podjelu) ili "otpornost na apoptozu" (kemoterapija pomaže u borbi protiv njega). S takvim tretmanom utječu mnoge zdrave stanice, kao što su matične stanice, i ne utječu na niske aktivne stanice raka, kao što su stanice u mirovanju (vidi: Moguće je saznati zašto se rak može zaspati i probuditi nakon mnogo godina, Elementi, 06/10/2016). Stoga se često oslanjaju na imunoterapiju, odnosno aktivaciju vlastitog imuniteta pacijenta, budući da je imunološki sustav bolji od vanjskih lijekova, razlikuje tumorsku stanicu od zdravih. Imunološki sustav možete aktivirati na različite načine. Na primjer, možete uzeti dio tumora, razviti antitijela na svoje proteine ​​i ubrizgati ih u tijelo tako da imunološki sustav može bolje "vidjeti" tumor. Ili pokupite imune stanice i "povucite" ih da prepoznaju specifične proteine. No, ove godine Nobelovu nagradu dodjeljuje se potpuno drugačiji mehanizam – za otključavanje T-ubojitih stanica.

Kad je ova priča započela, nitko nije razmišljao o imunoterapiji.Znanstvenici su pokušali odgonetnuti načelo interakcije T stanica s dendritičke stanice. Točnije promatranje pokazuje da je njihova „komunikacija” uključuje ne samo da MHC II-c proteinski antigen i receptor T stanica. Pored njih na površini stanica su i druge molekule koje su također uključene u interakciju. Cijela konstrukcija ovog – veći broj proteina na membrani, koji su povezani jedan s drugim kada se dvije stanice – (, vidi imunoloških sinapsu) zove imunološki sinapsu. Sastav ovog sinapsa uključuje, na primjer, molekule za sustimulaciju (vidi kostimulaciju). – one koje šalje signal za aktiviranje T-ubojice i poslan na neprijatelja pretraživanja. Njihov prvi otkriven: CD28 receptor na površini T stanica i njegov ligand, B7 (CD80) na površini dendritičnih stanica (Slika 4).

Sl. 4. Imuni sinapsi u interakciji T-stanica i dendritičnih stanica. S lijeve strane – dendritičke stanice, s desne strane – T-stanica. Prikazuje dva interakcije: prepoznavanje antigena (MHC + T-stanični receptor) i kostimulacijom (B7 + CD28). Stanica kostimulacija T poboljšava preživljavanje, stimulira diobu, inducira transkripciju novih gena i izlučivanja proteina nove na površini stanica (vidi, kostimulaciju). Slika članak A. K. S. Selama, F., 2011. S. Hodi citotoksični T-limfocitni antigen povezan-4

James Allison i Tasuku Honjo nezavisno su otkrili još dvije moguće komponente imunosne sinapse – dvije inhibitorne molekule. Allison je angažiran u CTLA-4 molekuli otkrivenoj 1987. (citotoksični T-limfocitni antigen-4, vidi: J.-F. Brunet i sur., 1987. CTLA-4). U početku se mislilo da je to bio još jedan kostimulator, jer se pojavio samo na aktiviranim T-stanicama. Dobit od Ellison je da je sugerirao da je suprotno istinito: CTLA-4 se pojavljuje na aktiviranim stanicama, tako da se mogu zaustaviti! (M.F. Krummel, J. P Allison, 1995. CD28 i CTLA-4 imaju suprotne učinke T stanica na stimulaciju). Nadalje, pokazalo se da CTLA-4 ima sličnu strukturu od CD28 i također se može vezati na B7 na površini dendritičnih stanica, a još više od CD28. To jest, na svakoj aktiviranoj T-stanici postoji inhibirajuća molekula koja se natječe s aktivirajućom molekulom za primanje signala. A budući da sastav imunološke sinapse uključuje mnoštvo molekula, rezultat se određuje omjerom signala – koliko bi se CD28 i CTLA-4 molekule mogle vezati za B7. Ovisno o tome, T-stanica nastavlja raditi ili zamrzava i ne može napasti nikoga.

Tasuku Honjo otkrio je još jednu molekulu na površini T stanica – PD-1 (njegovo ime je kratko za programiranu smrt) koja se veže na PD-L1 ligand na površini dendritičnih stanica (Y.Ishida i sur., 1992. Indusirana ekspresija PD-1, novog člana superfamilije imunoglobulinskog gena, nakon programirane stanične smrti). Pokazalo se da PD-1 genski otpadni miševi (bez odgovarajućeg proteina) razvijaju nešto slično sistemskom lupus erythematosusu. To je autoimuna bolest, tj. Stanje u kojem imunološke stanice napadaju normalne molekule tijela. Stoga je Hongjo zaključio da PD-1 također djeluje kao bloker, sprječavajući autoimunosnu agresiju (slika 5). Ovo je još jedna manifestacija važnog biološkog načela: svaki put kad je pokrenut fiziološki proces, pokrenut je suprotan (na primjer, koagulacijski i antikoagulacijski sustavi krvi) kako bi se izbjeglo "prekomjerno ispunjenje plana", što može biti štetno za tijelo.

Sl. 5. Imuni sinapsi koji potiskuju T-staničnu aktivnost. S lijeve strane – dendritičke stanice, s desne strane – T-stanica. U središtu sinapse je prepoznavanje antigena (MHC + T-stanični receptor), ispod – CD28, koji nije povezan ni s čimbenikom. Prikazano je gore inhibirajuća interakcija B7 + CTLA-4, odozdo – drugi inhibitor PD-L2 + PD-1. U T-stanici, signalni putovi iz CD28 su blokirani, preživljavanje i podjela su smanjeni. Slika članak A. K. S. Selama, F., 2011. S. Hodi citotoksični T-limfocitni antigen povezan-4

Oba blokirajuća molekula, CTLA-4 i PD-1, i njihovi odgovarajući signalni putovi nazvani su imunitetnim kontrolnim točkama. kontrolna točka – kontrolna točka, vidi Immune checkpoint). Očigledno, ovo je analogija s kontrolnim točkama staničnog ciklusa (vidi točku kontrole staničnog ciklusa) – trenuci kada stanica "donese odluku" može li se nastaviti podijeliti dalje ili su neke njegove komponente značajno oštećene.

Ali priča nije gotova. Oba su znanstvenika odlučila pronaći uporabu novootkrivenih molekula. Njihova je ideja bila da aktivirate imunološke stanice blokiranjem blokatora. Istina, autoimune reakcije neizbježno će biti nuspojava (kao što se događa sada u bolesnika liječenih inhibitorima kontrolne točke), ali to će pomoći porazu tumora. Znanstvenici su predložili blokiranje blokera s protutijelima: vezanjem na CTLA-4 i PD-1, mehanički ih zatvaraju i sprečavaju njihovo međudjelovanje s B7 i PD-L1, dok T-stanica ne prima inhibitorske signale (Slika 6).

Sl. 6. Imuni sinapsi uz sudjelovanje protutijela – inhibitori inhibitorskih signala. odozgo – dendritičke stanice, odozdo – T-stanica. U sredini – prepoznavanje antigena, na njegovu lijevu stranu – aktivirajući signal CD80 (B7) + CD28. Ekstremne interakcije desne i lijeve strane – inhibirajuće signale PD-L1 + PD-1 i CD80 + CTLA-4, na koje utječu protutijela. Slika iz članka A.Ortega-Carrion, M. Vicente-Manzanares, 2016. Što se tiče imunoloških sinapsi: vremenski vremenski vremenski razmak

Prošlo je najmanje 15 godina između otkrića kontrolnih točaka i odobrenja lijekova na osnovi njihovih inhibitora. Trenutno se već koriste šest takvih lijekova: jedan CTLA-4 bloker i pet PD-1 blokatora. Zašto su PD-1 blokatori bili uspješniji? Činjenica je da stanice mnogih tumora također nose PD-L1 na njihovoj površini kako bi blokirale aktivnost T-stanica. Dakle, CTLA-4 općenito aktivira T-ubojice, a PD-Ll specifičnije utječe na tumor. A komplikacije u slučaju PD-1 blokatora pojavljuju se nešto manje.

Do sada, suvremene metode imunoterapije, nažalost, nisu panaceja. Prvo, inhibitori kontrolne točke još uvijek ne daju stotinu posto opstanka pacijenta. Drugo, oni ne utječu na sve tumore. Treće, njihova učinkovitost ovisi o genotipu bolesnika: što je više raznolikih njegovih MHC molekula, veća je vjerojatnost uspjeha (na raznolikost MHC proteina, vidi: Raznolikost proteina histokompatibilnosti povećava reproduktivni uspjeh u mužjaka i smanjuje ženke, Elements, 29.08 0,2018). Ipak, ispostavilo se lijepa priča o tome kako teorijsko otkriće prvo mijenja naše razumijevanje interakcije imunoloških stanica, a potom proizvodi lijekove koji se mogu koristiti u klinici.

I nobelovci imaju nešto za rad.Točni mehanizmi rada inhibitora kontrolnih točaka još uvijek nisu u potpunosti poznati. Na primjer, u slučaju CTLA-4, nije jasno s kojim pojedinačnim stanicama interakcionira sredstvo za blokiranje lijekova: sa samim T-ubojicama, ili s dendritičnim stanicama, ili čak s T-regulatornim stanicama – populacija T limfocita odgovornih za suzbijanje imunog odgovora , Stoga, ova priča zapravo nije daleko od potpune.

Polina Loseva


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: