Nobelova nagrada u fiziologiji i medicini - 2015. • Elena Naimark • Znanstvena vijest o "Elementima" • Nobelove nagrade, medicina, biologija, parazitologija, mikrobiologija

Nobelova nagrada u fiziologiji i medicini – 2015

Dobitnici Nobelove nagrade u fiziologiji i medicini 2015. S lijeva na desno: William C. Campbell, Satoshi Ōmura i Youyou Tu

Dana 5. listopada, objavljene su Nobelove nagrade na području fiziologije i medicine. Polovica nagrade dodijeljena je američkom irskom podrijetlu Williamu Campbellu i japanskom Satoshi Omureu za njihovo istraživanje u liječenju bolesti uzrokovanih parazitskim crvima. Druga polovica nagrade otišla je kineski Tu Yu za otkrivanje novih metoda liječenja malarije. Tradicionalno, svečano predstavljanje medalja i potvrda za novčane nagrade održat će se 10. prosinca, na dan smrti Alfreda Nobela.

Satoshi Omura, William Campbell i Ivermectin

Kada je predstavnik Nobelovog odbora nazvao Williama Campbella da se prijavi, Campbell nije vjerovao i zamolio ga da potvrdi nešto što to nije bila šala. A kad je bio uvjeren da to nije šala, rekao je da bi bilo pošteno ako ne dobije nagradu, već njegov cijeli tim. Kada je Satoshi Omura pozvan od Nobelovog odbora, rekao je da s poštovanjem prihvaća nagradu, ali opet, to nije zasluga njega, već svih onih koji su s njim surađivali.

William Campbell i Satoshi Omura nominirani su za Nobelovu nagradu za izum i unapređenje anti-helmintičkog lijeka ivermektina u svjetsku medicinsku praksu. Kemijski, ivermektin je makrociklički lakton ili makrolid. Biografija ovog lijeka, ako slijedite kronologiju, otprilike je sljedeća.

Satoshi Omura, tada voditeljica Antibiotika istraživačke skupine na Institutu Kitasato u Tokijskoj antibiotskoj istraživačkoj skupini, započeo je sredinom 70-tih godina 20. stoljeća istraživanje mikroorganizama s anthelmintskim aktivnostima. Zbog toga su japanski mikrobiolozi koristili novu metodu izoliranja aktinomiceta tla. Potom su proveli preliminarnu provjeru. in vitro – provjerili utjecaj mikroorganizama na kulturu nematoda Nematospiroides dubius, Satosi Omura uspio je organizirati istraživački konzorcij javnih i privatnih istraživačkih skupina. Konkretno, skupina William Campbell iz tvrtke Merck and Co. Kulture izolirane u japanskim laboratorijima koji su pokazali anthelmintski potencijal poslani su u Campbellov laboratorij. Tamo, iz sojeva, kemikalije s pretpostavljenim anthelminticnim učinkom masivno su izlučene.Ali ove su tvari, jedna za drugom, bile toksične za životinje domaćina.

Zatim, u Campbell laboratoriju, odlučeno je odmah testirati poslane vrste za toksičnost i anthelmintic aktivnost. Drugim riječima, ubrizgati sojeve u zaražene miševe, a zatim tijekom slijedećeg tjedna pratiti stanje miševa i dinamiku njihove infekcije. Prema tome, moguće je odmah procijeniti i toksičnost i anthelmintsku učinkovitost. Tijekom jedne i pol godine testirane su tisuće sojeva. I među njima je bio jedan obećavajući napor – Streptomyces avermitili, Zanimljivo je da je taj mikroorganizam pronađen samo u jednom uzorku tla u Japanu i nije se mogao naći ni na jednom drugom mjestu na svijetu. Kemisti u Campbellovu laboratoriju izolirani iz soja Streptomyces avermitili aktivni antihelmintic agent, zove ga avermektin. Razrjeđivanje avermektina 8 puta nije smanjilo terapeutsku učinkovitost, već potpuno eliminira toksičnost.

To je s tom tvari i počeo raditi. Prvo, soja s proizvodnjom avermektina 500 puta veća od početnog soja izvedena je pomoću usmjerenog odabira. S takvim karakteristikama već je bilo moguće razmišljati o tehnološkoj proizvodnji lijeka.U isto vrijeme, avermektin je testiran na specifičnost: s kojim paraziti ovaj lijek djeluje i za koje domaćini je bezopasna. Kao što se ispostavilo, avermektin je radio za vrlo širok raspon nematoda, insekata i krpelja. Dok je proučavao kemijske i antiparazitske osobine aktivnih sastojaka avermektina, Campbell i njegovi kolege identificirali su ključnu strukturu koja je osigurala njegovu učinkovitost. To je pomoglo stvoriti lijek ivermektin, sintetski derivat baziran na avermektinu, koji je imao povećanu učinkovitost.

Kako su daljnje studije pokazale, učinak ivermektina djelomično se zasniva na specifičnom blokiranju glutamata ovisnih Cl-ionske kanale (glutamat-ukopani kloridni kanali) u nematodama i artropodima. Budući da je ova vrsta neurotransmitera široko rasprostranjena u artropodima i nematodama, novi lijek se pokazao zahtjevima za liječenje parazitskih infekcija kod životinja i kao insekticid u proizvodnji usjeva. U sisavaca ivermektin ne prolazi hemato-encefalnu barijeru, a osim toga ima slab afinitet za odgovarajuće male receptore, pa je za sisavce ivermektin bezopasan.

Gotovo odmah, već 1981. godine, ivermektin je stavljen u proizvodnju i pokazao se kao pouzdan lijek za liječenje parazitskih bolesti u veterinarskoj medicini i kao moćan insekticid u poljoprivredi. Bio je to prvi lijek koji djeluje protiv oba endo- i ektoparazita. Konkretno, u Brazilu, gdje su infekcije stoke uzrokovane stočnom hranom dosegle 80%, učinkovitost ivermektina bila je izuzetno visoka. Prodaja ivermektina u prvim godinama i sljedećih 20 godina procijenjena je na milijardu dolara, a to govori sama za sebe.

Sljedeća faza istraživanja ivermektina povezana je s njegovom medicinskom upotrebom. Godine 1978. Campbell je skrenuo pozornost na jedan rad koji je proveo u svom laboratoriju – učinkovitost ivermektina protiv nematoda Onchocerca cervicalisuzrokujući onchocerciasis konja. Onchocerca cervicalis – to je nematoda, blizina biologije za zlokobno Onchocerca volvulus, što uzrokuje ljude da imaju takozvani riječni sljepoću. 70-ih godina, prema WHO procjenama, oko 18 milijuna ljudi u 34 zemlje u Africi, Južnoj Americi i arapskom poluotoku su patili od ovog parazita, a oko pola milijuna ljudi izgubilo je pogled kao rezultat.Sljepoća rijeke imenovana je kao jedna od osam najmasivnijih i najozbiljnijih tropskih bolesti. U to doba nije bilo sigurne medicine: pokazalo se neprofitnim za velike farmaceutske tvrtke da ulažu u razvoj lijekova za najsiromašnije ljude na svijetu. Kasnih sedamdesetih godina, formira se nekoliko međunarodnih programa za rješavanje ovog problema. Posebno se razmotrila mogućnost insekticidnog raspršivanja u uzgajalištima muha koji su služili kao nosači nematoda.

Nematoda životni ciklus Onchocerca volvulus, Slika iz A. Crump, S. Omura, 2011. Ivermektin, 'Wonder drug' iz Japana: perspektiva ljudske upotrebe

Drugi dio programa bio je usmjeren na prilagodbu laboratorijskih životinja za ispitivanje lijekova protiv sljepoće rijeke – nakon svega, samo čovjek je krajnji vlasnik Onchocerca volvulusi druge životinje, kao što su miševi, nisu osjetljivi na ovaj parazit. I takve životinje su stvorene. William Campbell, svjestan problema riječne sljepoće, na vlastitu odgovornost poslao je uzorak ivermektina u Australiju gdje su takve životinjske uzorke držane. Ivermektin je pokazao izrazito visoku učinkovitost.William Campbell izvijestio je o ovoj studiji na sastanku tvrtke Merck & Co. Uprava tvrtke je odobrila i počela financirati pokuse droga za liječenje sljepoće rijeke.

Međunarodni programi u početku nisu bili previše odlučni da podrže tu inicijativu, jer je pretpostavljeno da će Merck za dobre rezultate zahtijevati prekomjeran iznos za svoje lijekove. Osim toga, bilo je malo nade da ivermektin radi ne samo na larve mikrofilarije, kao što je bio slučaj u laboratorijskim testovima, ali i na odraslim nematodama. Stoga su prve dvije serije ispitivanja 1980-1983. Godine provodile isključivo Merckove snage. Zatim, međutim, procjenjujući izglede droga, masa treće i četvrte serije droga, zajedno s Merckom, provodile su različite međunarodne organizacije. Tijekom testiranja pokazalo se da bi se liječenje pacijentu trebalo uzimati jednom dozom ivermektina godišnje ili dvaput godišnje. To potpuno liječi bolesne.

Godine 1985. Merck je najavio da će za bolesnike s riječnim sljepoćama i vladinim programima usmjerenim na borbu protiv tog zla, ivermektin biti besplatan.Kod tretiranja populacije tropskih zemalja, pokazalo se da je ovaj lijek učinkovit i za liječenje drugih infekcija helminth: slonova bolest, strongiiloidoza itd. Kao rezultat ovih programa, većina stanovništva bila je oslobođena sljepoće rijeke do početka prvog desetljeća 21. stoljeća. Sierra Leone, gdje je rat prekinuo izvršenje medicinskih zadataka.

Stoga je strašna infekcija kugle, koja se sredinom 20. stoljeća činila nepobjedivom, sada porazi. Ovdje je neviđena marljivost Satoshi Omura i njegovih kolega u testiranju tisuća i tisuća sojeva odigrala ključnu ulogu u pronalaženju jedne i jedine, besprijekorne temeljitosti, preciznih, svjesnih napora i uvida William Campbell, kao i ustrajnosti i velikodušnosti farmaceutske tvrtke Merck.

Tu Yu i Artemisinin

Kineski istraživač Tu Yu, koji je nagrađen Nobelovom nagradom "za otkrivanje novih metoda liječenja malarije", izjavio je u razgovoru s predstavnikom Nobelovog odbora da je ova nagrada ne samo dragocjena, nego i cijelom kineskom narodu.Ovo je treća Nobelova nagrada za napore u borbi protiv malarije (prvi je nagrađen 1902., drugi 1907.).

Istraživanje Tu Yu je započelo 60-ih godina 20. stoljeća, kada je postalo očigledno otpor plasmodije malarije u klorkvin, aktivni lijek uveden 1947. godine. Cilj Tu Yu, koji je vodio istraživačku skupinu na Institutu za tradicionalnu medicinu u Pekingu, trebao je pronaći biljke s antimalarijskim učinkom i iz njih izolirati aktivne tvari. Tradicionalna se medicina oslanja na stoljetne tradicije koje iskorištavaju prirodne lijekove. Testirani su ekstrakti od 2000 biljaka, od kojih su neki pomalo potisnuti rast plasmodije, ali stupanj udara bio je minimalan.

Konačno je došlo do uobičajenog korova – jednogodišnje pile (Artemisia annua). Neki eksperimenti s tim biljkama izgledali su uspješni, drugi su pokazali nultu efekt. Tu Yuyu, pozivajući se na srednjovjekovne medicinske rasprave, mogao je predložiti uzrok takve nestabilnosti: biljna ljekovita tvar je uništena kada se zagrije.

Slika svilena godišnja (Artemísia ánnua) iz priručnika srednjovjekovne kineske medicine iz 1591. godine i njezine fotografije u prirodnom okruženju.Slika iz članka Youyou Tu, 2011. Otkriće artemisinina (qinghaosu) i darova iz kineske medicine

Tu Yu je predložio korištenje niskotemperaturne ekstrakcije dimnjaka. I doista, tinktura pelina, napravljena na taj način, potpuno zaustavila reprodukciju plasmodije malarije. To je potvrđeno u jesen 1971. u brojnim pokusima na miševima i majmunima. U to vrijeme, na vrhuncu "kulturne revolucije", bilo je nemoguće organizirati klinička ispitivanja u Kini. Zato su Tu Yu i neki njezini kolege odlučili sami uzeti tinkturu. Bila je neškodljiva, kako biste mogli početi s pokusima na pacijentima. Početkom sedamdesetih godina, nekoliko je pacijenata bilo trudno tretirati tinkturom pelina, pa su simptomi malarije nestajali ili su bili izjednačeni. Potaknuti tim prvim iskustvima, Tu Yu i njezina skupina organizirali su ekspediciju i pronašli pelin s najvišom koncentracijom aktivne tvari u pokrajini Sichuan. Znanstvenici su identificirali ovu aktivnu tvar, zajedno s timom iz Instituta za biofiziku Kineske akademije znanosti proučavali su svoju kristalnu i kemijsku strukturu i dobili je u pročišćenoj formi. Ova tvar se naziva artemisinin (artemisinin).

Njegova prva klinička ispitivanja održana je u pokrajini Hainan.Njihovi rezultati bili su nedosljedni: većina pacijenata je oporavljena, ali na nekom artemizininu nije imala učinka. Znanstvenici su trebali ustrajnost i uporno novo traženje: na koncu je pokazalo da je krivnja bila zastarjela oprema na kojoj su tablete bile pritisnute. Odlučeno je otpuštanje artemisinina u kapsulama. A onda je lijek pokazao 100% učinkovitosti.

Do 1980. godine, uz pomoć novog lijeka, u Kini je izliječeno nekoliko tisuća bolesnika. No, svjetska je zajednica mogla naučiti o ovom novom alatu samo početkom 80-ih, kada su se prve publikacije o njemu pojavile na engleskom. Sljedećih godina, Tu Yuova skupina sintetizirala je dihidroartemisinin, stabilniji i učinkovitiji derivat artemizinina. Nakon 20 godina, WHO je konačno usvojio artemisinin kao glavni tretman za malariju.

U kombinaciji s artemisininom koriste se i drugi lijekovi. To je neophodno zbog sposobnosti parazita malarije da brzo razvije otpornost na lijekove. Ako parazit odmah utječu dvije tvari s različitim mehanizmima oštećenja, tada je vjerojatnost pojave otpora na njih znatno niža.Programi Svjetske zdravstvene organizacije usmjereni su prvenstveno na zabranu liječenja malarije čistim artemizinomom – inače, ovaj lijek, iako učinkovit, uskoro će biti beskoristan, kao što se već dogodilo u nekim područjima Kambodže i Laosa.

izvori:
1) W.C. Campbell, R.W. Burg, M. H. Fisher, R. A. Dybas. Otkriće ivermektina i drugih avermektina // ACS Symposium Series, 1984. V. 255.
2) Andy Crump, Satoshi Ōmura. Ivermektin, 'Wonder drug' iz Japana: perspektiva ljudske upotrebe // Proc Jpn Acad Ser B. Phys. Biol. Sci. 2011. V. 87. P. 13-28.
3) Ti si ti. Otkriće artemisinina (qinghaosu) i darova iz kineske medicine // Prirodna medicina, 2011. V. 17. P. 1217-1220.
4) Liwang Cui, Xin-zhuan Su. Otkriće, mehanizmi djelovanja i kombinacijska terapija artemizinina // Expert Rev. Anti Infect. Ter, 2009. V. 7. P. 999-1013.
5) Pitanja i odgovori o rezistenciji artemizina – "pitanja i odgovori" o artemizininu na web stranici Svjetske zdravstvene organizacije.

Elena Naimark


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: