Nobelova nagrada u fiziologiji i medicini - 2009 • Petr Petrov • Znanstvene vijesti o "Elementima" • Nobelove nagrade, medicina, genetika

Nobelova nagrada u fiziologiji i medicini – 2009

Dobitnici Nobelove nagrade za fiziologiju i medicinu za 2009. godinu (s lijeva na desno): Elizabeth Blackburn, Carol Grader i Jack Shostak. Fotografije s web stranica nihrecord.od.nih.gov, www.chronicle.pitt.edu, www.knaw.nl

Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu u 2009. dodijeljena je Elizabeth Blackburn, Carol Grader i Jack Shostak "za otkrivanje telomera i enzima telomeraze koji štite kromosome". Mehanizam za zaštitu kromosoma od skraćenja tijekom svake odjeljaka najprije je 1971. predvidio Alexey Matveevich Olovnikov; Kasnije su njegove teorijske konstrukcije u praksi potvrdili eksperimenti koji su bili počašćeni tom Nobelovom nagradom. Telomeri igraju određenu ulogu u dobi povezanim promjenama stanica i cijelog organizma te u razvoju malignih bolesti. Daljnja istraživanja njihove dinamike i načela rada telomeraznih enzima koji ih šire mogu pomoći u pronalaženju novih načina borbe protiv starenja i raka.

Nagradu u fiziologiji i medicini ove godine, treći put zaredom, dijele tri znanstvenika. Ona je nagrađena "Za otkriće kako telomeri i telomeraza enzima štite kromosome" ("Za otkriće kromosoma zaštićeni su telomerama i enzimom telomeraze"). Pioniri telomeraze i mehanizam kromosomske zaštite od skraćivanja koji se pružaju ovim enzimima žive i rade u Sjedinjenim Državama.To su Elizabeth H. Blackburn s Kalifornijskog sveučilišta u San Franciscu (University of California, San Francisco), Carol W. Greider s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Johns Hopkins i Jack Shostak (Jack W. Szostak) iz Harvard Medical School (Harvard Medical School).

Elizabeth Blackburn Rođen je 1948. u Australiji – u Hobartu, glavnom gradu Tasmanije – u obitelji liječnika. Kad je bila školska, njezina se obitelj preselila u Melbourne, gdje je Blackburn studirao na Sveučilištu u Melbourneu na faksu i diplomskoj školi. Zatim je ušla u diplomu na Cambridgeu i dobila doktorat. Nakon toga, Blackburn je radio na dvije godine na Sveučilištu Yale, nakon čega se (1978.) preselio na Kalifornijsko sveučilište u Berkeleyu, gdje su njezini najvažnija otkrića vezana uz telomerazu. Godine 1990. preselila se u drugu granu istog ogromnog sveučilišta – Kalifornijskog sveučilišta u San Franciscu, gdje još uvijek radi. Osim toga, zaposlen je Instituta Salk (Salk Institute) u San Diegu, a od 2002. do 2004. radila je na Predsjedničkom vijeću za bioetiku. Njezino isključenje iz ovog vijeća pripisuje se njezinom položaju na pitanju istraživanja embrionalnih matičnih stanica, što nije bilo dobrodošlo George W. Bushovoj administraciji, koja je stavila veto na federalna sredstva za ovo ključno istraživanje.U travnju ove godine, Blackburn je izabran za predsjednika Američke udruge za istraživanje raka (Američka udruga za istraživanje raka), a sljedeće godine bi trebala voditi ovu udrugu.

Carol Grader Rođen 1961. godine u San Diegu u Kaliforniji. Godine 1983. diplomirala je na Kalifornijskom sveučilištu u Santa Barbari, a zatim se preselila u Kalifornijsko sveučilište u Berkeleyu, gdje je Elizabeth Blackburn postala njezin akademski savjetnik. Već 1985. u časopisu ćelija Objavio se gliser i Blackburnov članak koji govori o otkriću telomeraze. Nakon što je 1987. stekao doktorat, Grader je postao zaposlenik Laboratorija u Cold Spring Harboru (Laboratorij Cold Spring Harbour), a 1997. godine preselila se na Sveučilište Johns Hopkins, gdje još uvijek radi kao profesorica. Laboratorij, kojeg predvodi Carol Grader, nastavlja proučavati telomere i telomeraze.

Jack Shostak Rođen je u Londonu 1952. godine. Uskoro su se njegovi roditelji preselili u Montreal, gdje je studirao na McGill University College, a 1972. postao je neženje. Doktorirao je 1977. u Cornellu, gdje je ostao još dvije godine, nakon čega se preselio na Medicinsku školu Harvard gdje još danas radi kao profesor na odjelu genetike.Uz Harvard, Shostak je zaposlenik još dvije institucije – Opće bolnice Massachusset (Massachussets General Hospital) i Howard Hughes Medical Institute. Uz otkriće telomeraze, Shostak je prvi sintetizirao kromosome umjetnog kvasca. Stvaranje takvih umjetnih kromosoma pronašlo je široku primjenu u mapiranju životinjskih gena, uključujući ljude, te u razvoju tehnologija genetičkog inženjerstva. Trenutno, Laboratorij Harvarda Harvarda bavi se prvenstveno pitanjima koja se odnose na podrijetlo života, a radi na umjetnoj sintezi živih stanica.

Telomeri, terminalne regije kromosoma koji se sastoje od ponovljenih sekvenci nukleotida, otkriveni su pedesetih godina 20. stoljeća. Telomeri se mogu vidjeti čak i sa svjetlosnim mikroskopom: priprema za dijeljenje ili razdjeljivanje stanica može se bojati tako da se telomeri razlikuju po bojama od središnjih dijelova svakog kromosoma. Telomeri su prisutni samo u eukariotima (organizmi s stanicama u jezgri), dok su u bakterijama i arheama kromosomi zatvoreni u prstenu i nemaju telomere. Ovi krajnji dijelovi kromosoma ne sadrže gene: podaci snimljeni na telomerama nisu čitljivi na messenger RNA i ne kodiraju ništa.Zapravo, u telomerama postoji dosta informacija, jer se sastoje od ponavljanja identičnih sekvenci nekoliko nukleotida. Te su sekvence prilično monotone. Konkretno, kod svih kralježnjaka, kao i kod mnogih gljivica i protista, to je uvijek CTSTA, a kod viših biljaka, čini se, uvijek CCTSTAAA.

Alexey Matveevich Olovnikov, članica Instituta za biokemijsku fiziku Ruske akademije znanosti, 1971. godine, formulirao je teorijski koncept koji je sugerirao postojanje enzima otkrivenog u ranim osamdesetima od Carol Grader i Elizabeth Blackburn i nazvao ih telomerazom. Studije tog enzima, provedene u laboratorijima Blackburn i Shostak, potvrdile su valjanost brojnih teorijskih zaključaka Olovnikova. Fotografija iz moikompas.ru

U početku, funkcije telomera bile su nepoznate, a sekvenca njihovih nukleotida također nije bila poznata. Krajem pedesetih godina otkriven je enzim DNA polimeraze, čime je udvostručenje DNA molekula. Da bi se počelo raditi, ovaj enzim mora se pridružiti primeru sintetiziranom drugim enzimom – kratkim RNA fragmentom koji sjedi na DNA lancu koji se kasnije uklanja.U ovom slučaju, DNA polimeraza može se kretati po DNK lancu samo u jednom smjeru – od 5 'do 3' kraja. Kao rezultat toga, DNA polimeraza ne može potpuno kopirati cijelu molekulu DNA: trebalo bi biti ne kopiran fragment na jednom od krajeva na koje je pričvršćen. To je prvo primijetio, međusobno nezavisno od strane Alexey Matveevich Olovnikov (Olovnikov AM 1971. Načelo marginotomije u matričnoj sintezi polinukleotida // // Izvješća SSSR akademije znanosti, T. 201. p. 1496-1499; Olovnikov A.M. 1973. Teorija marginotomije. Krhko kopiranje uzorka fenomena iz Časopis za teorijsku biologiju, V. 41. P. 181-190) i James Watson (Watson J.D. 1972. Porijeklo concatemeric T7 DNA // Priroda Nova biologija, V. 239. P. 197-201). Pokazalo se da bi kromosomi trebali biti skraćen sa svakom odjeljkom stanica zbog ne-repliciranih krajnjih dijelova. Watson je predložio kako se taj problem treba riješiti u bakteriofagima, čija DNA također nije zatvorena u prstenu, a Olovnikov je opisao kako se to može riješiti u eukariotima i postaviti hipotezu o postojanju enzima koji može dodati repetitivne sekvence do kraja kromosoma. Također je sugerirao da regulacija ovog enzima može igrati ključnu ulogu u starenju organizma (zbog postupnog skraćenja kromosomskih krajeva stanica,koji treba izdvojiti samo ograničeni broj puta) i da problemi u mehanizmu takvog reguliranja mogu biti uzrok nekontrolirane podjele malignih tumorskih stanica.

Uskoro, ponavljajuće sekvence doista su otkrivene u telomerama nekih organizama. Eksperimenti provedeni u laboratoriju Jacka Shostaka na Harvard School of Medicine pokazali su da se strani fragmenti DNA uklopljeni u stanice kvasca mogu udvostručiti, no, za razliku od vlastite DNK kvasca, oni ne postoje dugo u stanicama. Elizabeth Blackburn, koja je diplomirala u Cambridgeu, ovladala je tehnikama sekvenciranja DNA u to doba (čitanje nukleotidne sekvence), a potom je pronađena na Yaleu koja je sekvencija ponovljena na krajevima kromosoma na ciliatu Tetrahymena thermophila (TSTSTSTSAA). Susrećući se na konferenciji 1980. godine, Shostak i Blackburn zamišljeni su zajednički eksperiment, čiji su rezultati pokazali da su telomeri koji štite kvasni kvasac od degradacije tijekom ponovljenog dijeljenja stanica. Istraživači su priložili fragmente s ponavljanjem nukleotidne sekvence pronađene u ciliatima,na male strane fragmenata DNA i ugrađuju molekule u stanicama kvasca. Takve su se molekule uspješno udvostručile u stanicama kvasca, zajedno s vlastitim kromosomima kvasca, a na njihovim krajevima završile su s ponavljajućim nukleotidnim slijedom, karakterističnim za vlastite telomere kvasca. Objavljivanje tih rezultata u časopisu ćelija bio je prvi rad koji je eksperimentalno pokazao zaštitnu ulogu telomera.

Krajnji dio kromosoma je telomere (telomere). Svaki kromosom (kromosom) koji se nalazi u jezgri ćelije (ćelije), prije podjele stanica, predstavlja dva identična kromatida polovina, od kojih se svaki temelji na jednoj vrlo dugoj, ali kompaktno presavijeni DNA molekulu, na čijem kraju ima sekcije duplicirane sekvence. Ovi krajnji dijelovi su telomeri. Kada se pripreme za podjelu, kad dvaput kromatida, krajevi svakog kromosoma bi uvijek bili skraćeni (mehanizam DOP-a DNK ne dopušta kopiranje) ako enzim telomeraze nije povećavao nove sekvence ponovljene na krajevima. Ilustracija s mjesta časopisa priroda (Www.nature.com)

Shostak i Blackburn, slijedeći Olovnikov, sugeriraju da telomerni nakupljanje osigurava određeni enzim. Počeo je tražiti ovaj enzim. Godine 1984, Carol Grader, koji je tada bio student i radio pod vodstvom Elizabete Blackburn, bio je u mogućnosti identificirati ga po prvi put. Članak objavljen i u ćelija, Grader i Blackburn prvi su opisali svojstva enzima koji su otkrili i nazvali ga telomerazom. Proučavajući taj enzim, pronašli su fragment RNA koji je dio nje, na matricu od kojih se sintetiziraju ponovljene nukleotidne sekvence, koje se dodaju telomerazom u terminalna područja kromosoma. Ovo otkriće opisano je u članku objavljenom u priroda.

Shema enzima telomeraze (telomeraza). Enzim povećava krajnji dio kromosoma, dodajući im istim nukleotidnim sekvencama. Ovaj proces uključuje dvije izmjenične faze: (A) izduženje, tj. izduženje i (B) translokacija, tj. kretanje. Tijekom produljenja krajnji dio lanca DNA vezan je za RNA predložak (RNA predložak), koji je dio enzima, i proširen je nukleotidima koji su vezani na njega, komplementarni s slobodnom regijom matriksa.Tijekom translokacije, molekula DNA pomaknuta je s nekoliko nukleotida, ponovno oslobađajući dio RNA predložaka, a ciklus ponavlja. Istodobno se ekspandira samo jedan lanac DNK, ali kompleks drugih enzima, koji se temelji na DNA polimerazi, dovršava bokoveći dio drugog lanca. Samo mali "rep" na samom kraju ostaje jednostrano. Ako to nije bilo za telomerazu, takvi repovi bi skratili duljinu dvolančane DNA sa svakim udvostručivanjem, a bilo koji kromosom bi se skratio sa svakom odjeljkom stanica. Slika od barleyworld.org

Daljnja istraživanja provedena u laboratorijima Blackburn i Shostak pokazala su da stanice bez telomeraze prije ili kasnije prestaju dijeliti i umrijeti. Mnoge vrste stanice raka, nasuprot tome, imaju povećanu aktivnost telomeraze koja doprinosi njihovoj nekontroliranoj podjeli i formiranju malignih tumora. Kao što je predložio Olovnikov, telomeri su pokazali važan alat za regulaciju starenja i pojave raka. Trenutno su razvijeni i testirani lijekovi koji mogu dopustiti borbu protiv više oblika raka potiskivanjem aktivnosti telomeraze u stanicama raka.

Razvoj kongenitalne diskeratoze (dyskeratosis congenita), rijetka nasljedna bolest koja uzrokuje prerano starenje kože, također je povezana s radom telomeraze. Simptomi ove bolesti povezani su s poremećajima u regulaciji telomerske duljine. Kongenitalna diskeratoza još nije u stanju izliječiti, ali daljnja istraživanja mogu omogućiti pronalaženje načina za zaustavljanje razvoja.

Iako je opće načelo operacije telomeraze već jasno, mnogi važni detalji trebaju biti razjašnjeni, osobito, regulatorni mehanizmi koji sprečavaju prodiranje telomera na neodređeno vrijeme i određivanje njihovog smanjenja u stanicama starenja. Što se tiče uloge telomera u starenju, ovdje još uvijek nije jasno, iako je njihovo smanjenje uistinu karakteristično za starenje eukariotskih stanica.

Prema testamentu Alfreda Nobela, ne više od tri znanstvenika može podijeliti svaku nagradu. Šteta je što je Olovnikov, koji je predvidio njegovo otkriće, nije bio među onima koji su primili ovu nagradu. Istodobno, Blackburn, Grader i Shostak, koji su dugo vremena posvetili uspješnim eksperimentalnim studijama telomera i telomeraza, bez sumnje zaslužuju ovu nagradu.

Ove godine prvu Nobelovu nagradu dijele dvije žene. Među onima koji istražuju telomere danas ima neobično velik broj žena. Moguće je da ovo nije slučajnost: primjer Elizabeth Blackburn i Carol Grader, koji su otkrili telomerazu i otkrili strukturu tog enzima, nadahnjuju druge žene da nastave istraživanja na tom području.

Glavni izvori:
1) Alison Abbot. Zaštita kromosoma Noble // Priroda vijesti, Objavljeno online 7. listopada 2009.
2) Gretchen Vogel. Tri Amerikanca osvojili fiziologiju ili medicinu Nobel // Dnevne vijesti ScienceNOW, Objavljeno online 5. listopada 2009.
3) Nobelovu nagradu u fiziologiji ili medicini 2009 (pošta na web stranici Nobelovog odbora).

Cm. također:
1) Pronašao lijek protiv beskonačne podjele stanica raka, "Elementi", 08.04.2005.
2) Nobelova nagrada u fiziologiji i medicini – 2008, "Elementi", 09.10.2008.

Petr Petrov


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: